本剧取材自小说《隋唐演义》。济南府马快班头秦琼为人正直，武艺高超，因遭陷害吃上官司，被押解北平府，在表弟罗成等帮助下，公堂之上竟意外与北平王罗艺认亲。

宫廷之中，伐南陈立下战功的晋王杨广结党营私，设计陷害太子杨勇，弑父杀兄登上王位，称隋炀帝。炀帝暴政荒淫，引得天下反王四起。

程咬金私劫杨林皇杠，秦琼奉命追查，却发现程咬金是儿时旧识。秦琼为救兄弟，假扮程咬金诈登州投官。谁知却被爱才的杨林认出，收为义子十三太保，杨林还将女儿玉郡主许配给秦琼。谁知新婚当夜，秦琼却得知杨林正是自己的杀父仇人，黯然离去。

各路英雄为秦母贺寿齐聚贾柳楼，杨林得知消息带兵来剿。程咬金、尤俊达不幸被抓。秦琼等人被逼揭竿而起，救出两位兄弟，举义旗，直奔瓦岗营寨。程咬金被拥戴为混世魔王、大德天子。杨林带各路兵马来灭瓦岗，却被瓦岗军几次打退，瓦岗声势大振。

杨广为观琼花挖运河下扬州，劳民伤财，百姓怨声载道。十八反王联合截杀杨广，但因有李元霸保驾，反王兵败。程咬金鲁莽单骑下扬州，被生擒活捉，李密刑场救下程咬金，程咬金答应禅让王位给李密。为将反王一网打尽，杨林布下铜旗阵，准备毕其战于一役。秦琼英勇破阵，杨林挑拨各反王自相残杀。与此同时，李世民审时度势，劝父李渊自立为王。

宇文化及杀死杨广得玉玺逃走，半路却被程咬金夺下玉玺。程咬金将玉玺交予李密，李密却不惜用玉玺同窦建德换回萧美娘，此举使得瓦岗大将纷纷出走另投他主。徐茂公为李唐招来瓦岗离散的将领，秦琼、程咬金归顺李唐，又收服尉迟恭。最终，在秦琼等人的协助下，李世民战败其他反王，唐朝实现大一统。