1929年1月，毛泽东和朱德率红四军下井冈山，转战赣南、闽西，于当年年底在福建上杭古田召开了中国共产党红军第四军第九次代表大会。正当红军大发展之时，中央政治局在李立三主持下通过了《新的革命高潮与一省或几省首先胜利》决议案。为了督促毛泽东尽快“转变观念”，李立三委派周以农前往红四军，强令朱毛红军攻打南昌。毛泽东、朱德处于两难境地，权衡再三，在牛行示威中巧妙地做起了“推”字文章。其间，毛泽东的妻子杨开慧被何键杀害，毛泽东挥泪率部撤离了长沙。1930年10月，朱毛红军攻克吉安，横断江西半壁。

1930年底，蒋介石调集10万大军发起第一次军事“围剿”，敌师长张辉瓒一路扬言要“剃朱毛的头”。正在这危急之时，红军内部又发生了令人扼腕的“富田事变”。面对内忧外患，毛泽东和朱德等排除干扰，按照“诱敌深入”的战略方针，一举粉碎敌之“围剿”。毛泽东放声歌吟：齐声唤，前头捉了张辉瓒。

1931年2月，蒋介石“二十万军重入赣”，分四路对只有三万余人的中央苏区进行第二次“围剿”。红四军统帅部对反“围剿”战略方针出现了两种意见：有的主张“开步走”，退到四川去；有的主张四面开花，分兵退敌“削萝卜”。面对分歧，毛泽东坚主“诱敌深入”，以弱削敌，破敌取胜。毛泽东、朱德指挥红军“钻牛角”，巧设连环阵，16天横扫700里，五战五捷，大获全胜。在蒋介石的哀叹声中，毛泽东又挥毫填词《渔家傲》一首：横扫千军如卷席。

1931年6月，蒋介石亲自坐镇南昌，调集三十万大军对中央苏区发动了第三次“围剿”，发誓“以身许国”，“舍命疆场”，要与毛泽东斗法较量。毛泽东沉着率军千里大回师，果断决策，冒险出奇兵，牵着敌军大游行，六战五捷，再创中外战争史奇观。斗法结果，蒋介石虽未“舍命疆场”，却被迫通电下野。毛泽东、朱德凯歌东进，谋划建国方略。

早在1930年5月，中央就通过了召开第一次全国苏维埃代表大会、成立苏维埃临时中央政府的决议。然而好事多磨，“一苏大会”召开的日期四次延期，开会地点一变再更。中央红军三次反“围剿”的胜利，邓小平在瑞金卓有成效的工作，为“一苏大会”的召开和临时中央政府的成立奠定了基础，创造了条件。毛泽东和苏区中央局最终选定建都瑞金。

1931年11月7日，一苏大会在敌人飞机炸弹的爆炸声中开幕，中华苏维埃共和国临时中央政府宣布成立，毛泽东正式当选为主席。从此人们开始改称“毛委员”为“毛主席”。

形势多变。1931年12月，在打赣州的问题上，毛泽东与苏区中央局多数同志意见相左。在博古等提出的夺取中心城市的“左”倾“进攻路线”的强压下，毛泽东被迫退隐东华山。攻赣失败后，周恩来派项英去请毛泽东“出山”。毛泽东率领东路军出征，喜获漳州大捷。因毛泽东敢于对“左”倾冒险主义说“不”，被临时中央视为“右倾机会主义”代表人物，受到了“缺席裁判”。周恩来苦心调解、斡旋，都无济于事。在宁都会议上，毛泽东被削去了军职，从此厄运开始降临中央苏区。

毛泽东积劳成疾，住进了长汀福音医院。贺子珍生下一男孩，给郁闷中的毛泽东些许慰藉。临时中央执意剥夺毛泽东工作的权利，反对将之“召回”瑞金。毛泽东被困于长汀城外的卧龙山下长达三个月。博古等“洋房子先生”一到瑞金就冲着毛泽东大反“罗明路线”，邓小平等深受其害。

身处逆境的毛泽东忍辱负重，相忍为党，全心投入苏维埃政权建设，领导查田运动，制定科学划分农村阶级成分的标准，正确处理革命战争与经济建设的关系，科学制定苏区经济建设总方针和一系列相关政策，大力开展苏区经济建设，发展苏区教育、文化事业，颁布法律严惩苏维埃政权中的贪污腐败分子，教育苏区干部关心群众生活，注意工作方法。

博古请来了“太上皇”，拱手将红军的指挥大权交给了不懂中国国情、不了解红军反“围剿”战争规律的洋顾问李德，致使红军第五次反“围剿”连连受挫，陷于被动。毛泽东多次向博古等进言都遭到了否决，抱病亲往会昌，寻找撤退之路，也给困境中的南线红军将士带去了信心和勇气。

红军打破五次“围剿”无望，中央局被迫决定突围转移。毛泽东在于都调查时病倒，差点被当成“包袱”甩下，幸得周恩来相助。在临时中央政府最后的会议上，毛泽东的一番话使得群情振奋：在这片红土地上奠定的革命道路、建党思想、执政观念和治军原则的四块基石，将来定能支撑起新中国的大厦。在萧瑟秋风中，毛泽东舍弃爱子，踏上了漫漫的铁血之路……